炎症性疾病中干细胞代谢重编程机制研究

【项目介绍】 本博士项目旨在探究干细胞代谢失调如何导致干细胞功能受损，以及如何利用健康异体间充质干细胞（MSC）修复与衰老相关的慢性疾病。

【研究背景】 间充质干细胞（MSC）负责损伤和疾病后受损组织的修复，同时调节先天性和适应性免疫反应，以及维持自身耐受性和组织稳态。这些免疫抑制特性已在临床应用中得到验证，包括将MSC用于自身免疫疾病治疗的临床试验。我们此前假设MSC生物学功能障碍会损害其免疫调节功能，从而导致炎症性疾病，并已证实从炎症性疾病患者体内分离的MSC表现出与衰老细胞相关的异常表型。

干细胞的生物学特性和功能由糖酵解和氧化磷酸化途径控制的能量产生所决定。静止期成体干细胞的能量需求较低，主要通过糖酵解满足。当干细胞被激活进入功能状态时，生物能量需求增加，需要通过增加线粒体数量和氧化功能来满足，这对于产生足够的三磷酸腺苷（ATP）以支持细胞功能至关重要。在氧化磷酸化过程中，电子解偶联产生的活性氧（ROS）是REDOX信号通路中的关键生理介质，调控MSC的生物学特性，包括自我更新、分化和免疫抑制表型的启动。REDOX信号的生理调控通过以下两种方式维持：1）减少ROS产生；2）增加抗氧化剂产生。然而，由于REDOX稳态丧失和ROS过度产生导致的线粒体功能受损，会损害细胞生理功能，这是已明确的细胞和组织功能障碍机制。我们及其他研究团队已报道，降低氧分压（pO2）以减少干细胞和祖细胞中的ROS产生，可积极影响细胞健康和功能，表明糖酵解和氧化磷酸化途径调控的生理介质对于控制干细胞关键功能至关重要。

【研究假设与目标】 我们假设：(a) 炎症性疾病中观察到的MSC异常表型源于线粒体功能失调；(b) 该表型可通过生物治疗和/或与健康异体对照MSC共培养得以恢复。

本项目旨在确定MSC代谢失调如何导致生物学损伤和功能障碍，以及如何利用健康异体MSC进行修复： • 目标1——测量MSC在炎症介质和炎症对照作用下差异表达的生物学通路，以识别炎症性疾病上游因果调控因子。 • 目标2——确定健康异体MSC通过恢复正常代谢通路修复MSC功能的功效。

【研究方法与培训】 本项目将采用多学科研究方法，提供成体干细胞培养和分化方面的培训，并使用分子生物学技术进行细胞表征，包括基因表达检测（定量PCR）、蛋白表达检测（ELISA）、免疫细胞化学和Western blotting。将采用多组学技术测量细胞在炎症介质作用及异体干细胞共培养修复后的代谢功能，包括转录组学、代谢组学（核磁共振和质谱分析），以及使用Seahorse分析仪进行实时生物能量测量。将运用生物信息学策略识别受炎症介质调控的新通路，这些通路可能对炎症性疾病具有致病意义。

【申请材料】 请将个人简历和求职信发送至Rachel Oldershaw博士邮箱：Rachel.oldershaw@liverpool.ac.uk

【经费信息】 项目研究经费为每年15000英镑，用于购买实验室试剂（包括分子生物学和生化试剂）、使用多组学分析的共享研究设施以及生物信息学软件许可证。