免疫细胞源性丝氨酸蛋白酶驱动骨关节炎的机制研究

项目介绍： 本项目结合前沿技术与成熟方法，包括基于活性的探针、蛋白质生物学、离体组织培养、“组学”数据分析以及体内模型，旨在揭示丝氨酸蛋白酶如何激活破坏性的MMP通路。您将获得跨生物化学、成像和转化科学的多学科技能，致力于解决重大未满足的临床挑战，并帮助识别新的治疗靶点，以保护关节炎患者的关节免受破坏。

研究背景： 骨关节炎（OA）是一种进行性、致残性关节疾病，过度的蛋白水解活性驱动不可逆的软骨分解。虽然基质金属蛋白酶是这一过程的关键介质，但控制其激活的上游机制仍不明确。新出现的证据表明，丝氨酸蛋白酶作为pro-MMP的关键生理激活因子发挥作用（Wilkinson等人，2019）。

尽管骨关节炎以软骨降解为特征，但它是一种累及整个关节的疾病，发炎的滑膜在塑造关节微环境中起核心作用。浸润性和驻留性免疫细胞释放的丝氨酸蛋白酶可能启动或放大MMP的激活。我们最近证明了中性粒细胞弹性蛋白酶的这种作用（Wilkinson等人，2022），但其他免疫细胞类型（如巨噬细胞、肥大细胞）也可能是贡献者，它们的作用在很大程度上仍未被探索。

这项激动人心的三年制博士项目将揭示免疫细胞源性丝氨酸蛋白酶如何在骨关节炎中驱动MMP激活和软骨破坏。该项目整合人类组织分析、最先进的基于活性的探针和体内模型，以定义整个疾病过程中的蛋白酶活性。

研究目标： 目标1：使用免疫组织化学和单细胞RNA测序数据集（如Huang等人，2022）表征骨关节炎滑膜中免疫细胞源性丝氨酸蛋白酶。

目标2：使用生化分析、质谱和人类软骨外植体模型（Wilkinson等人，2017a,b）定义这些蛋白酶如何激活proMMP并驱动软骨破坏。

目标3：在实验性骨关节炎模型中使用新型基于活性的探针可视化体内免疫蛋白酶活性（Wilkinson等人，2026）。

预期成果： 本项目将为骨关节炎中免疫驱动的蛋白酶网络提供新见解，并识别减缓或预防软骨降解的新型治疗靶点。

研究环境与指导： 本项目设在利物浦大学（University of Liverpool），由David Wilkinson博士指导。您将加入一个包容、支持和参与性强的研究环境，获得跨越蛋白质生物化学、成像和转化性肌肉骨骼研究的广泛多学科技能组合。

申请要求： 本项目非常适合对早期靶点发现研究感兴趣的雄心勃勃的生物科学或临床专业毕业生。