胰腺癌基底膜重塑与微环境信号的超分辨率分析研究

【项目介绍】 本项目利用前沿的超分辨率成像技术和细胞-微环境模型，探索细胞外基质（ECM）如何影响肿瘤生长，有望揭示靶向癌症的新途径。我们将探究基底膜结构的微小变化如何影响胰腺癌细胞的行为及其与周围环境的相互作用。

胰腺癌是最难治疗的实体肿瘤之一，部分原因在于其发展过程中形成了一种独特致密且高度有序的细胞外基质（ECM）。这种物理环境不仅为肿瘤细胞提供支持，更主动塑造其行为、相互作用以及招募基质细胞和免疫细胞的能力。理解ECM如何调控这些过程对于发现新的治疗机会日益重要，而使我们能够可视化和操控基质的技术正在开辟令人兴奋的发现途径。本项目提供亲身探索这些前沿理念的机会，运用最先进的成像技术揭示纳米级ECM组织如何影响细胞行为和微环境响应。

【研究背景】 基底膜结构的主要调控因子之一是层粘连蛋白，这是一类提供支架和信号传导线索的异源三聚体ECM蛋白。其中，Laminin 332在胰腺癌中含量丰富，并与疾病的进展、侵袭性和化疗耐药性相关。我们的团队发现了一种较少为人知的层粘连蛋白相关蛋白LaNt α31，它缺乏形成常规层粘连蛋白三聚体的能力，但保留了负责层粘连蛋白-层粘连蛋白相互作用的结构域。我们发现LaNt α31能够重塑富含层粘连蛋白的基质，改变癌细胞形态和黏附性，并在体内模型中显著抑制肿瘤形成。部分变化甚至在将不表达LaNt α31的细胞接种到由LaNt表达细胞沉积的ECM上时也会发生，这表明基质本身的物理结构是肿瘤-微环境信号传导的驱动因素。

【研究内容】 在此基础之上，本博士项目将研究： • LaNt α31如何在纳米尺度上改变基底膜结构 • 这些结构变化如何影响癌症-基质细胞间的通讯

学生将使用超分辨率显微镜（如STORM和SIM）技术，量化有无LaNt α31条件下基质中层粘连蛋白组织、纤维几何形态和整合素聚集的变化。此外，学生可选择利用共培养、3D基质模型、鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）或转基因小鼠模型，探索这些结构差异如何影响基质活化、血管生成信号或免疫细胞行为。项目具有充分的灵活性，可根据学生兴趣侧重于ECM生物物理学、肿瘤细胞信号传导或微环境研究，同时仍能为整体研究叙事做出贡献。

【培训机会】 学生将接受先进成像技术、细胞和分子生物学、ECM分析以及定量图像处理方面的全面培训。根据所选研究方向，还可获得RNA-seq数据分析、3D组织培养和基质蛋白质组学等额外培训机会。项目将嵌入活跃的ECM和癌症生物学研究环境中，并有机会与利物浦大学的显微镜设施、癌症研究小组和基质生物学团队开展合作。

【项目时间安排】 第一年，学生将专注于培训、建立细胞模型和学习超分辨率技术。第二年和第三年将涉及所选研究方向的深入发展、生成可发表的数据集，并将成像技术与功能性生物学实验相结合。项目结束时，学生将掌握前沿技术技能，并对基底膜结构如何影响癌症进展形成深入的概念理解。

【联系方式】 如有意向，请发送邮件至 khamill@liverpool.ac.uk，我们将安排时间进行交流。

【资助信息】 请注意，本项目目前为非资助博士项目，请在申请时说明您是否已获得资助，以及您/我们可以申请资助的渠道。