表观遗传学与癌症：V(D)J重组错误引发白血病和淋巴瘤的机制研究

【项目介绍】

V(D)J重组对于产生抗体和T细胞受体基因至关重要，但由于该反应涉及DNA的断裂和重新连接，因此具有高度危险性，长期以来人们认为其错误会导致白血病和淋巴瘤。

最近，我们发现了一种V(D)J重组错误导致白血病的新方式。我们将这种反应命名为"cut-and-run"，并发现在V(D)J重组过程中从基因组中被排出的DNA片段与RAG重组酶蛋白形成复合物。该复合物随后在整个基因组中触发双链DNA断裂（DSBs）。关键的是，这些DSBs与急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中发现的一些突变相对应，表明cut-and-run在ALL的发展中起重要作用。最近，我们还发现cut-and-run会导致与ALL复发相关的基因发生突变（Gao等人，Nature，2025）。

本项目旨在进一步研究cut-and-run反应，以及为何在复发的患者中，该反应对复发相关基因的靶向性增强。这一点很重要，因为复发是白血病患者死亡的主要原因。我们的长期目标是开发抑制cut-and-run的方法，以防止疾病进展至复发。

具体目标将基于我们最近发表的Nature论文，探讨以下问题： 1）为何cut-and-run在某些患者中对复发相关基因的靶向程度高于其他患者； 2）确定重组副产物如何在ALL患者中持续存在及其原因。这一点非常有趣，因为重组副产物是一种缺乏着丝粒的环状DNA，但仍能持续存在多年； 3）开始分析重组副产物/重组酶复合物，为长期结构研究做准备。

这些研究将探究导致这一非常常见癌症群体产生的新机制。从长远来看，希望这些研究能帮助理解这些毁灭性疾病的风险因素，并促进抑制剂的开发。

本研究将提供广泛现代技术的培训，包括：分子生物学、生物化学、生物信息学和初步结构生物学分析。

【申请要求】

申请研究型学位项目的申请者通常应具有适当学科的一等或二等一级英国学士学位（或国际同等学历）。某些研究型学位的入学标准可能更高，例如，多个院系还要求具有硕士学位。

如果英语不是您的第一语言，您必须提供证明您达到大学最低英语语言要求的证据。研究型研究生学习的最低英语语言入学要求是雅思总分6.0，各单项（阅读、写作、听力和口语）至少5.5，或同等水平。考试成绩必须在课程开始日期两年内才有效。

【申请材料】

申请本项目机会的申请者应完成在线申请表，并附上以下文件以支持其申请： • 完整的学术简历 • 学位证书和成绩单 • 证明您达到大学最低英语语言要求的证据（如适用）

为帮助我们识别您正在申请本项目，请确保在申请表中提供以下信息： • 选择生物学博士作为您的学习项目 • 提供完整的项目标题并注明本广告中列出的导师姓名

【奖学金信息】

英国学生可申请利兹大学奖学金，该奖学金涵盖3.5年的津贴和学费。两项奖学金的申请截止日期均为2026年4月1日。4月1日之后，只有能够自行承担学习费用或有资助人承担这些费用的申请者才会被考虑。

【参考文献】

Gao, Z., Scott, J.N.F., Edwards, M.P., Casey, D., Wang, X., Gillen, A.D., Ryan, S., Russell, L.J., Moorman, A.V., de Tute, R., Cargo, C., Ford, A.M., Westhead, D.R. and Boyes, J. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-0

Gao, Z., Wang, M, Smith, A.L. and Boyes J. (2023). YY1 binding to regulatory elements that lack enhancer activity promotes locus folding and gene activation. J. Mol. Biol. 435:168315

Gao, Z., Smith, A.L., Scott, J.N.F., Bevington, S.L. and Boyes, J. (2023) Temporal analyses reveal a pivotal role for sense and anti-sense enhancer RNAs in coordinate immunoglobulin lambda locus activation. Nucleic Acids Research 51, 10344-10363.

Burke, M.J., Scott, J., Minshull, T., Gao, Z., Manfield, I., Savic, S., Stockley, P.G., Calabrese, A. and Boyes J. (2022) A Bovine Antibody Possessing an Ultralong Complementarity-Determining Region, CDRH3, Targets a Highly Conserved Epitope on Sarbecovirus Spike Proteins. J. Biol. Chem. https://doi.org/10.1016/j.jbc.2022.102624

Kirkham CM, Scott JNF, Wang X, Smith AL, Kupinski AP, Ford AM, Westhead DR, Stockley PG, Tuma R, Boyes JM (2019) Cut-and-Run: A Distinct Mechanism by which V(D)J Recombination Causes Genome Instability. Molecular Cell, Advanced online publication. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.02.025

Smith AL, Scott JNF and Boyes J (2019). The ESC: The Dangerous By-product of V(D)J Recombination. Front. Immunol. 10:1572. doi: 10.3389/fimmu.2019.01572

Thwaites DT, Carter C, Lawless D, Savic S, Boyes JM. (2019) A novel RAG1 mutation reveals a critical in vivo role for HMGB1/2 during V(D)J recombination. Blood 133, 820-829. doi: 10.1182/blood-2018-07-866939.