Pin1酶的功能机制与抑制剂开发研究

【项目介绍】 第二导师：Dr Gareth Hall，莱斯特大学结构化学生物学研究所与生物及生物医学科学学院

Pin1是一种脯氨酰异构酶，可催化超过200种蛋白质底物中脯氨酸残基的顺反异构化。Pin1水平的失调与DNA修复和衰老相关通路的调节密切相关。因此，开发探测Pin1功能的策略引起了广泛关注。尽管已努力设计靶向Pin1催化域的传统小分子抑制剂，但尚未出现有效的探针。因此，需要开发抑制Pin1的替代方法。

【研究内容】 本项目旨在定义和利用最近发现的共价配体的机制，这些配体作为"分子撬棍"协同作用，将Pin1"钉"在非活性状态，从而导致Pin1在细胞内降解。我们将采用跨学科方法，通过机制研究指导配体设计和合成。

分子撬棍机制：利用蛋白质NMR结合生物物理分析（包括基于FRET的生物传感器），我们将定义导致Pin1去稳定化的分子事件。这些实验数据集将帮助我们理解诱导蛋白质无序背后的物理学原理。最终，我们将创建Pin1无序诱导的机制模型，这将指导配体设计。

配体开发：结构数据将用于设计和合成含有两个亲电位点的"双位"配体。这些配体将在单个类药分子中模拟双配体共价修饰效应。原则上，这种双价结合效应应带来更高的效力（由于更高的亲和力）和选择性，因为它必须同时识别两个结合位点。最终，这项工作将提供新的Pin1小分子抑制剂，并在已建立的细胞模型中进行验证。本项目将大大推进药物开发和对Pin1生物学的根本理解。

【研究技术】 · 基于结构的配体设计 · 蛋白质NMR和X射线晶体学 · 合成化学和小分子表征 · 生物物理检测（如FRET、荧光偏振、等温滴定量热法） · 质谱分析 · 细胞活力检测 · Western blot和免疫沉淀 · 计算工具（如AlphaFold3、BioPlex数据集）

【联系方式】 项目咨询：r.g.doveston@leicester.ac.uk 申请请使用本网页底部的申请链接 化学 | 研究生研究 | 莱斯特大学

【资助信息】 本项目仅接受自费申请或拥有个人资助的申请者。

参考文献：10.1002/pro.5138; 10.1038/s41598-025-89342-0