(MRC DTP) 针对小GTP酶剪接变体RAC1B的合成抑制剂的机制导向设计与筛选

项目介绍：RAC1是一种小GTP酶蛋白，作为多种微环境信号通路下游的关键信号节点发挥作用。RAC1B是RAC1的一种变体，含有一个额外的19氨基酸插入片段，在多种癌症中过度表达，包括乳腺癌、结直肠癌和肺癌[1]。本项目将利用结构生物学、高通量19F NMR、先进的分子模拟技术，结合小分子化学工具化合物的设计、合成和生物物理评估，揭示RAC1和RAC1B信号机制的差异，这些化合物能够紧密且选择性地结合RAC1B而非RAC1。因此，这个跨学科项目结合了计算、化学和生物物理方面，为实验医学和酶学交叉领域提供了一个激动人心的研究机会。

[1] Chen F., et al. RAC1B function is essential for breast cancer stem cell maintenance and chemoresistance of breast tumor cells. Oncogene, (2023), doi: 10.1038/s41388-022-02574-6

申请要求：申请人应持有（或即将获得）相关学科的一等或二等一级（2:1）英国荣誉学位，或国际同等学历。

申请指导：候选人在申请前必须联系主要导师，讨论其对项目的兴趣并评估其适合性。请通过以下链接直接申请：MRC DTP PhD Programme (https://tinyurl.com/m87wpezv)，或在在线申请门户中，选择MRC DTP PhD Programme作为学习项目。您可以在本计划内申请最多两个项目。如需申请，请提交一份在线申请，在相关部分列出两个项目标题和两位主要导师的姓名。

申请材料：请确保您的申请包含所有必需的支持文件：个人简历（CV）、支持声明、学术证书和成绩单。不完整或逾期申请将不予考虑。更多详情请访问：MRC Doctoral Training Partnership | Biology, Medicine and Health | University of Manchester。

资助信息：这个4年制博士项目面向自费学生。在曼彻斯特大学，我们在大学、学院和系层面提供各种奖学金、学生资助和奖励，以支持申请竞争项目和自费项目的英国和海外研究生研究人员。更多信息，请访问我们的资助页面或搜索我们的资助数据库，查找您可能有资格获得的特定奖学金、学生资助和奖励。

平等、多样性和包容性是大学活动的核心。完整声明可在此处查看：https://www.bmh.manchester.ac.uk/study/research/getting-started/equality-diversity-inclusion/

参考文献：

1. P. Baumann, Y. Jin*. Far-reaching effects of tyrosine64 phosphorylation on Ras revealed with BeF3- complexes. Comm. Chem. (2024) 7, 19.
2. E. Pellegrini, P. Juyoux, J. von Velsen, N. Baxter, Y. Jin, H. Dannatt, M. Cliff, J. Waltho, M. W. Bowler. Metal fluorides - multi-functional tools for the study of phosphoryl transfer enzymes. Structure (2024), 32, 1–13.
3. Q. Zhou, P. Catalan, H. Bell, P. Baumann, R. Evans, J. Yang, Z. Zhang, D. Zappala, Y. Zhang, G. M. Blackburn, Y. He*, Y. Jin*. An ion-pair induced intermediate complex captured in Class D carbapenemase reveals chloride ion as a Janus effector modulating activity. ACS. Cent. Sci. (2023), 9, 2339–2349.
4. S. El-Sayed, S. Freeman and R. A. Bryce*. Probing the effect of NEK7 and cofactor interactions on dynamics of NLRP3 monomer using molecular simulation. Protein Sci. (2022) 31, e4420.
5. M. A. Elhemely, A. A. Belgath, S. El-Sayed, K. K. Burusco, M. Kadirvel, A. Tirella, K. Finegan, R. A. Bryce*, I. J. Stratford, and S. Freeman. SAR of novel 3-arylisoquinolinones: meta-substitution on the aryl ring dramatically enhances antiproliferative activity through binding to microtubules. J. Med. Chem. (2022) 65, 4783-4797.