人工智能与全基因组关联研究在自身免疫疾病精准医学中的比较研究

【项目背景】 全基因组关联研究（GWAS）已成功识别出数百个与自身免疫疾病易感性相关的遗传变异。然而，多基因风险评分（PRS）在临床医学中的应用价值有限。总体而言，由于方法学的局限性，目前已识别的遗传变异仅能解释疾病遗传易感性的一小部分（即“遗传度缺失”问题）。此外，传统GWAS研究通常在单一民族（或祖先）群体中进行。祖先特异性关联对分子和细胞通路的影响尚不明确。

因此，复杂疾病遗传学目前面临三大挑战：1）开发基于人工智能（AI）的新方法以全面解析自身免疫疾病的遗传结构；2）通过将大量易感性多态性位点转化为细胞类型特异性分子通路来解释疾病异质性，从而定义精准医学所需的疾病内型；3）理解不同祖先群体间的遗传差异如何影响细胞类型特异性分子通路、疾病病因及预后。

【研究问题】 识别受遗传多态性调控的祖先特异性细胞亚群及其细胞内通路，这些多态性与自身免疫疾病易感性相关。

【研究方法与目标】 目标一：跨民族比较AI算法与传统统计方法的性能 近期大规模GWAS研究已识别出与类风湿关节炎（RA）[1]、银屑病关节炎（PsA）[2]和肌炎[3]相关的遗传易感性多态性。我们将采用前沿人工智能（AI）网络算法[4,5]来识别与每种疾病相关的多态性集合。各种AI工具相对于标准统计方法的性能将通过其识别已知变异的能力进行评估。新发现的变异将在外部数据集中进行验证（通过合作者）。分析将在不同民族群体中进行。

目标二：跨民族将遗传多态性映射至基因、通路和细胞类型 利用公共可用资源（包括表达/剪接/蛋白数量性状位点、转录因子结合、染色质构象、表观遗传标记），将已知和新发现的易感性多态性映射至基因，再由基因映射至通路，最后由通路映射至细胞类型。我们将评估是否存在以及哪些细胞通路具有祖先特异性。

目标三：细胞数量性状位点的体外实验验证（可选） 湿实验验证将通过测试通路特异性PRS与特定细胞功能的关联来进行（例如，T细胞受体信号通路PRS将与T细胞中IL-17细胞因子表达进行关联测试）。本项目已有超过100名健康志愿者的外周血单个核细胞样本（包括全基因组基因型数据）。特定通路将在体外被刺激（例如使用抗CD3/CD8磁珠刺激TCR信号），效应功能（如细胞因子产生）将通过多参数流式细胞术进行定量分析。

【培训机会】 这是一个难得的机会，适合高度积极的学生加入充满活力的研究环境，并获得AI、生物信息学和统计遗传学方面的优质培训。本项目还为有兴趣的申请者提供湿实验技术培训的可能。除常规大学培训项目外，导师团队还提供所有领域的一对一培训指导。

【申请要求】 申请者应持有（或即将获得）生物信息学、信息技术、信息学、生物统计学或相关学科领域的二等一级以上荣誉学士学位（或同等学历）。申请者应具备命令行编程和生物信息学方面的浓厚兴趣和扎实背景。无需具备免疫学/风湿病学先修知识（但具有相关知识将是优势）。无需流式细胞术或湿实验技能（但对于选择可选实验验证步骤（目标三）的候选人将是优势）。

【申请指导】 申请前，候选人必须联系主要导师，讨论对项目的兴趣并评估自身适合度。

请直接通过以下链接申请：https://tinyurl.com/ycweuusx 或通过在线申请门户，选择“FBMH Bicentenary PhD”作为学习项目。

本计划最多可申请两个项目。如需申请两个项目，请提交一份在线申请，在相关栏目中列出两个项目标题和两位主要导师姓名。

请确保申请材料包含所有必需的支持文件： • 个人简历（CV） • 个人陈述 • 学术证书和成绩单

不完整或逾期申请将不予受理。

更多详情请访问：Bicentenary PhD Studentships and Fellowships | Biology, Medicine and Health | University of Manchester

【资助信息】 本四年制博士项目面向自费学生。

曼彻斯特大学在大学、学院和系所层面提供多种奖学金、学生资助和奖励，支持申请竞争性项目和自费项目的英国及海外研究生研究人员。更多信息，请访问资助页面或搜索资助数据库，查找您可能符合条件的特定奖学金、学生资助和奖励。

【参考文献】 [1] Ishigaki K, et al. Multi-ancestry genome-wide association analyses identify novel genetic mechanisms in rheumatoid arthritis. Nat Genet. 2022 Nov;54(11):1640-1651. [2] Bowes J, et al. Dense genotyping of immune-related susceptibility loci reveals new insights into the genetics of psoriatic arthritis. Nat Commun. 2015 Feb 5;6:6046. [3] Zhu C, et al. Genetic Architecture of Idiopathic Inflammatory Myopathies From Meta-Analyses. Arthritis Rheumatol. 2025 Jun;77(6):750-764. [4] Jalali-Najafabadi F, et al. Application of information theoretic feature selection and machine learning methods for the development of genetic risk prediction models. Sci Rep. 2021 Dec 2;11(1):23335. [5] Bracher-Smith M, et al. Machine learning in Alzheimer's disease genetics. Nat Commun. 2025 Jul 22;16(1):6726.