利用电子显微镜研究异染色质建立与肿瘤抑制基因沉默机制

项目介绍： 基因组广泛组织为异染色质（"沉默"）和常染色质（"活性"）区室。异染色质的破坏可改变细胞特性，异染色质调控因子的突变在癌症中频繁出现。例如，SETDB1是一种沉积抑制性组蛋白修饰H3K9me2/3的酶，其拷贝数扩增在肺癌、乳腺癌、肝癌和皮肤癌等多种癌症中被发现。这些突变可导致肿瘤抑制基因（TSGs）和内源性逆转录病毒元件的异常沉默，从而促进肿瘤发生。因此，理解异染色质如何建立和维持对于理解促进癌症的机制至关重要。新兴的结构成像方法为显著推进对驱动异染色质形成和维持的动态多步骤过程的当前理解提供了机遇。

研究团队介绍： 我们的实验室研究染色质结构如何被调控以驱动哺乳动物发育和癌症过程中的细胞命运转变。我们开发了创新工具，将3D电子显微镜（EM）与纳米金标记相结合，在原位可视化染色质超微结构，并将其与分子调控因子和功能联系起来。利用这些工具，我们揭示了此前未被认识的染色质结构特性，这些特性可区分细胞分化和表观遗传重塑的不同阶段。重要的是，我们鉴定了异染色质的结构亚类，其功能和分子调控可能在癌症中具有重要意义，并将在此项目中加以探索。我们的目标是定义细胞分化过程中塑造染色质结构的机制，确定癌症中异常染色质重塑如何重构基因组结构和功能，并理解来自肿瘤微环境的信号如何影响染色质调控。

项目内容： 在本项目中，学生首先将电子显微镜与纳米金标记相结合，将不同的染色质结构构型映射到由已知表观遗传调控因子标记的特定异染色质类别。接下来，他们将在SETDB1过表达后的时间进程中标记ERV元件，以解析异染色质组装的功能和时间动态。这些实验将利用在癌症中观察到的拷贝数扩增和功能缺失突变，定义染色质结构如何调控基因沉默。最后，学生将利用CRISPR敲除关键异染色质调控因子，并定义它们在建立沉默染色质区室中的作用。整合基因组分析和高分辨率电子显微镜将生成一个综合的多尺度模型，阐明异染色质如何组装及其失调如何促进肿瘤发生。

申请要求： 我们正在寻找一位有抱负、有动力且富有创造力的研究人员加入癌症染色质调控研究组。学生将在全球领先的癌症研究所接受癌症染色质生物学的前沿培训，应用光学和电子显微镜、图像分析、基因组编辑和基因组学技术。强烈鼓励具有扎实学术背景和染色质生物学、显微镜或癌症研究经验的候选人申请。

其他信息： 课题组组长：Alice Sherrard 研究组：Chromatin Regulation in Cancer 曼彻斯特大学入学时间：2026年9月