利用iPSC衍生内皮模型识别原发性乳腺血管肉瘤生物标志物与治疗靶点

【项目介绍】

背景 血管肉瘤是一种起源于血管内皮细胞的侵袭性软组织肿瘤。原发性乳腺血管肉瘤（PBA）罕见，占所有乳腺癌的0.05%，占软组织肉瘤的不到5%（Benton et al. 2025）。与继发性血管肉瘤不同，PBA与放射暴露或其他危险因素无关。该病影响相对年轻的人群，发病中位年龄为40岁；也有青少年女性发病的罕见病例报告（Zhu et al. 2024）。目前尚无针对PBA的成熟临床管理方案，积极治疗和持续监测被认为是延长生存期的唯一选择（Lee et al. 2023; Zhu et al. 2024）。PBA的准确诊断是一个关键挑战，因为其外观具有欺骗性的良性特征，常导致诊断延迟或误诊为血管瘤、淋巴管瘤、血肿或发育异常（Zhu et al. 2024; An et al. 2024）。因此，迫切需要更好的诊断标志物。尽管进行了完全手术切除，但由于其血源性播散途径，PBA的局部复发率和转移率仍然很高（Zhu et al. 2024; An et al. 2024），这凸显了对靶向有效治疗的额外未满足需求。原发性乳腺血管肉瘤预后较差，5年生存率为46%（Zhu et al. 2024; An et al. 2024）。

由于其罕见性，PBA的病因和致病机制仍不清楚。正如患者参与的Angiosarcoma Project所强调的（Painter et al. 2020），PBA在血管肉瘤家族中也具有独特的分子特征，并显示KDR和PIK3CA激活突变的富集。KDR（激酶插入结构域受体），也称为血管内皮生长因子受体2（VEGFR2），是血管生成的关键介质，可激活包括磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/AKT和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/RAS在内的经典促生长通路。PIK3CA编码PI3Ka亚型的催化p110亚基，是癌中最常见的突变癌基因之一；相比之下，这种改变在更广泛的肉瘤谱系中很少见，凸显了该遗传信号在PBA中的特异性。在50%的PBA病例中发现PIK3CA激活突变；其中75%同时携带KDR突变（T771R）或基因扩增。PBA中的PIK3CA突变为"非热点"突变，即不是癌中常见的E542K/E545K/H1047R变异。重要的是，PIK3CA的镶嵌激活突变（热点和非热点）是罕见但良性的血管畸形的已确立驱动因素，可单独存在或作为综合征的一部分。内皮PIK3CA突变单独不足以触发恶性转化的观察结果，结合PBA中PIK3CA-KDR改变的频繁共存，表明这一致癌组合可能协同调控肿瘤发生、进展和治疗反应。解析这一驱动组合如何重塑内皮信号传导和药物敏感性，可能为这种致命疾病揭示可操作的生物标志物和治疗策略。

研究问题 PBA的基因组学研究已发现PIK3CA和KDR中频繁共存的激活突变，提示存在协同致癌程序；然而，这些改变如何重塑内皮细胞状态、驱动恶性转化并创造治疗脆弱性仍不清楚。本Sarcoma UK博士奖学金将通过建立首个基因定义的人类iPSC衍生PBA内皮模型，以及首次对患者组织进行空间分子图谱分析，来填补这一关键空白。这些实验系统和人类系统的整合将有助于识别新的诊断生物标志物和治疗靶点。利用可诱导和精确滴定的表达系统，学生将在动脉和静脉内皮背景下单独和联合建模PIK3CA和KDR突变。结合先进的谱系条形码，这些模型将用于定义早期转化事件、揭示可操作的信号依赖性，并使用临床相关药物评估靶向联合疗法。

【培训内容】 本奖学金旨在提供干细胞生物学、癌症研究和定量多组学交叉领域的全面跨学科培训，为学生从事学术界、工业界和第三部门的职业做好准备。

1. 精准疾病建模和基因工程 • 人类iPSC培养及分化为动脉和静脉内皮谱系 • 使用可诱导基因表达系统的转座子基因工程 • 作为补充方法的高级谱系条形码技术

2. 先进的血管和3D模型系统 • 2D和3D内皮培养系统，包括基于流动（微流控）的培养 • 内皮功能障碍和转化表型的定量评估

3. 分子和表型图谱分析 • 2D和3D培养系统的高内涵成像和形态计量分析 • 使用质谱流式细胞术（CyTOF）进行单细胞信号分析 • 定量蛋白质组学（包括IP-MS工作流程） • 患者来源组织的空间转录组学和多重成像 • 用于生物标志物发现的细胞因子/分泌组图谱分析

4. 药物筛选和临床前治疗评估 • 使用临床相关化合物设计和执行药物筛选实验 • 通路依赖性和合理联合疗法的评估

5. 计算和多组学数据整合 • 转录组、蛋白质组和成像数据的整合 • 接触用于建模细胞状态转换的计算方法

6. 临床和国际研究接触 • 与临床科学家Prof. Robin Jones（Royal Marsden/ICR）互动，直接了解肉瘤生物学和临床转化 • 与Prof. Alex Toker（贝斯以色列女执事医疗中心，哈佛医学院）合作 • 参与国际多学科研究网络

7. 患者参与和第三部门培训（独特特色） • 在整个项目中直接与Sarcoma UK及其患者社区互动 • 以通俗易懂的形式向患者和非专业受众定期报告研究进展 • 参与塑造研究优先事项和解释的患者知情讨论 • 复杂生物医学研究负责任传播的培训 该部分提供了发展第三部门高度重视技能的独特机会，包括患者参与、科学传播和影响力驱动的研究设计。

8. 可重复的团队科学和项目领导力 • 可重复和可追溯研究实践的培训 • 里程碑驱动的项目规划和交付 • 跨学科科学交流 • 在协作团队科学环境中工作的经验

【资助信息】 年度免税津贴22,500英镑 + 第2、3、4年1.75%的指数化调整。学费也将按本地或国际标准支付给格拉斯哥大学。

【联系方式】 关于申请流程、CRUK Scotland Institute博士项目/奖学金或任何其他问题，请联系phdstudentships@crukscotlandinstitute.ac.uk。

博士决策报告：识别原发性乳腺血管肉瘤的生物标志物和治疗靶点

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快速决策概览

类别	评估
机构声誉	高 – 获得核心资助的CRUK研究所，承诺投入1.23亿英镑；格拉斯哥大学 为学位授予机构
导师概况	强 – UKRI Future Leaders Fellow，持续发表高影响力论文，拥有活跃的CRUK资助
资助保障	优秀 – 4年全额资助博士生项目，提供免税津贴；机构核心资助减少对项目拨款的依赖
研究细分领域	专业化 – 聚焦罕见疾病（PBA：占乳腺癌的0.05%），采用前沿iPSC和多组学方法
职业灵活性	中高 – 强大的可迁移技能培训；细分专业化可能需要战略性定位以适应更广泛的肿瘤学职位
竞争力	高 – 世界级设施和有限招生；强烈偏好定量生物学背景

总体建议： 对于具有强定量/计算生物学兴趣、寻求利用最先进技术研究罕见癌症的候选人来说，这是一个极具吸引力的机会。CRUK核心资助的稳定性、格拉斯哥大学 的注册以及UKRI Future Leaders Fellowship的支持，共同创造了一个异常安全的研究环境。然而，罕见疾病的研究重点需要对专业化职业发展路径有真正的承诺。

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第一部分：机构与项目概况

机构概况

英国癌症研究中心苏格兰研究所（前身为Beatson Institute，2023年9月更名）是CRUK的核心资助研究所之一，使其跻身英国顶级癌症研究中心行列。该研究所受益于2023年9月宣布的一项里程碑式的7年1.23亿英镑承诺，确保博士研究项目拥有卓越的长期资源稳定性（来源：CRUK Scotland Institute）。

核心机构优势：

• 学位注册： 博士候选人在格拉斯哥大学 注册，这是一所罗素集团 机构，在REF 2021评估中，84.86%的研究被评为世界领先（4*）或国际优秀（3*）。这一安排使学生能够使用大学的研究生院培训、可迁移技能项目和校友网络，而非仅获得独立研究所证书。

• 研究规模与重点： 该研究所拥有约250名研究人员，涵盖三个战略主题：早期疾病生物学、能量应激/代谢和微环境/转移。这创造了一个具有癌症生物学关键规模的协作环境。

• 设施与基础设施： 研究在Garscube Estate园区校区的最先进建筑中进行，配备：

  • 专用in vivo建模设施
  • 空间多组学 技术
  • 配备机器人自动加样系统的Perkin Elmer Opera高内涵筛选系统
  • 超分辨显微镜、TIRF、FLIM/FRET、多光子和in vivo成像系统

项目结构

方面	详情
时长	4年（全日制）
学位授予机构	格拉斯哥大学（主要）；爱丁堡大学（University of Edinburgh）（视项目而定）
开始日期	10月（标准学术入学）
部门	癌症细胞生物学
研究环境	约250名研究人员；核心资助研究所模式

研究主题与契合度

该研究所的研究小组涵盖现代转化研究方法，包括：

• 癌症系统生物学（Ramanuj DasGupta）
• 癌症研究人工智能（Ke Yuan）
• 前列腺癌生物学（Hing Leung）

这一生态系统为跨学科合作提供了机会，特别是对于整合计算建模与湿实验的项目。

风险与考量

风险因素	详情
历史名称混淆	2023年从"Beatson Institute"更名为"CRUK Scotland Institute"可能在检索历史文献时造成混淆；需同时以两个名称核实导师发表物
地理位置	Garscube校区位于格拉斯哥西北边缘；需评估通勤物流和搬迁需求
地理背景	格拉斯哥生活成本低于伦敦，但代表与南部中心不同的英国研究生态系统

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第二部分：导师分析

导师概况：Dr. Ralitsa Madsen

属性	详情
学术头衔	首席研究员 / 实验室负责人
主要隶属	CRUK Scotland Institute（本项目注明注册于邓迪大学
研究重点	致癌信号传导的细胞状态控制；PI3K信号图谱和背景依赖性；致癌PIK3CA变异体
资助状态	UKRI Future Leaders Fellowship + CRUK资助（已获批）

公开资料链接：

• Google Scholar: https://scholar.google.com/citations?user=URyHn70AAAAJ&hl=en
• 官方实验室页面: https://www.crukscotlandinstitute.ac.uk/cruk-si-research/cruk-si-research-groups/ralitsa-madsen-cell-state-control-of-oncogenic-signalling.html

研究项目概况

Dr. Madsen的研究项目聚焦于PI3K信号图谱和PIK3CA变异体，特别强调理解癌症中背景特异性的信号编码。该招聘的博士项目针对原发性乳腺血管肉瘤，这是一种极其罕见的癌症亚型，仅占所有乳腺癌的0.05%和软组织肉瘤的<5%。

研究方法利用：

• 质量流式细胞术
• 单细胞RNA测序
• 活细胞成像
• 计算建模

这种定量生物学重点使实验室处于实验与计算方法的交叉点，为学生提供接触高需求技术技能的机会。

重要发表物（2020年至今）

年份	发表物	期刊
2023	PI3K signaling through a biochemical systems lens	Journal of Biological Chemistry
2023	Oncogenic PIK3CA corrupts growth factor signaling specificity	Molecular Systems Biology
2020	Cracking the context-specific PI3K signaling code	Science Signaling
近期	PI3K in stemness regulation: from development to cancer	Biochemical Society Transactions

在高影响力期刊的持续发表记录表明了活跃的研究动力和高效的产出。

合作网络

Dr. Madsen与以下机构保持紧密合作关系：

• UCL（前隶属机构）
• Bart Vanhaesebroeck（资深PI3K研究者）

这一网络为合作项目、会议交流和博士后职位提供了潜在机会。

指导考量

因素	评估
资助稳定性	优秀 – UKRI Future Leaders Fellowship提供可靠的多年度支持
发表轨迹	强 – 2020–2023年持续高影响力产出
技术培训	全面 – 可使用前沿定量技术
职业阶段	中期PI，积极招聘；可能比资深教授提供更多亲身指导

风险与注意事项

风险	缓解措施
专业化风险	PBA是一种极其罕见的疾病；职业路径可能比更广泛的肿瘤学职位更加细分。考虑发展可迁移技能，如适用于多种癌症类型的iPSC模型和多组学技术。
技术门槛	需要计算建模和质量流式细胞术能力；缺乏定量生物学背景的申请者可能面临陡峭的学习曲线。
长期团队稳定性	虽然目前通过Fellowship获得保障，但长期团队稳定性取决于UKRI/CRUK资助周期典型的未来拨款续期。

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第三部分：经济支持与奖学金

资助方案概况

CRUK Scotland Institute提供全额资助的4年博士研究生项目，涵盖学费和生活津贴。这是英国博士培养中最安全的资助模式之一。

组成部分	详情
时长	4年（全日制）
学费覆盖	全额（英国及国际学生）
津贴基准	约£20,780/年（2025/26年UKRI基准）；CRUK通常与该标准持平或更高
税务状态	免税（最大化净可支配收入）
开始日期	10月

生活成本背景：格拉斯哥

支出类别	月度估算
住宿	£500–£800
食品与日用品	£200–£300
交通	£50–£100
水电及其他	£150–£250
月度总计	£900–£1,450

每年约£20,000+的津贴可覆盖格拉斯哥的基本生活成本，该地生活成本显著低于伦敦。然而，预算留给可支配支出或意外开支的余地有限。

定向奖学金机会

奖学金	资格	备注
CRUK Black Leaders in Cancer PhD Studentships	来自黑人背景的英国学生	旨在增加癌症研究领域多样性的定向资助
James McCune Smith Scholarships	符合资格的英国学生	格拉斯哥大学 专项多元化资助

额外经济保障

• 病假政策： 近期UKRI资助条款允许最长28周病假而不受处罚，为健康问题期间提供保障。
• 机构稳定性： 作为CRUK核心资助研究所，运营较少依赖短期项目拨款，降低了项目中途资金缺口的风险。

风险与考量

风险	所需行动
生活成本差距	通胀可能使固定津贴承压；考虑通过格拉斯哥大学 获得的补充收入机会（教学、示范工作）
国际学费确认	虽然CRUK通常全额覆盖国际学生学费，但需在录取通知书中明确确认全额学费覆盖适用
注册差异	本项目可能注册于邓迪大学 而非格拉斯哥大学；确认注册详情，因为这影响行政支持和培训获取

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第四部分：职业发展与校友网络

职业发展基础设施

CRUK Scotland Institute提供与格拉斯哥大学 研究生培训项目相结合的结构化职业发展支持。

支持机制	详情
大学注册	格拉斯哥大学 注册可使用研究生院培训、可迁移技能项目和校友网络
双导师制	主导师和副导师共同监督进度，降低指导缺失风险
职业过渡奖	John Paul Career Award面向所有三年级博士生，专门支持博士后职业发展
外部奖学金支持	研究所积极鼓励早期职业研究者申请外部奖学金

培训课程

结构化培训项目包括以下必修模块：

• 研究诚信
• 科学写作
• 超越实验技术的可迁移技能
• 实验设计与方法论

职业路径选择

路径	机会
学术博士后	为奖学金申请奠定坚实基础；合作网络（UCL、Vanhaesebroeck实验室）提供定位机会
产业研发	iPSC衍生模型、多组学和计算生物学技能在制药和生物技术领域需求旺盛
临床/转化研究	与格拉斯哥大学 临床癌症研究组的紧密联系促进转化研究职业路径
数据科学/生物信息学	计算建模和scRNAseq专业知识可直接迁移至增长中的数据科学领域

校友网络考量

数据缺口： 具体就业统计数据（产业界与学术界比例、起薪、首次就业时间）在公开来源中未详细提供。申请者应在申请过程中直接向项目协调员索取校友就业数据。

风险与考量

风险	缓解措施
细分专业化	PBA研究高度专业化；主动发展可迁移技能（iPSC培养、多组学分析、计算流程），适用于更广泛的癌症生物学领域
博士后竞争	外部奖学金受鼓励但竞争激烈；在博士早期开始建立发表记录和网络
就业数据透明度	公开职业发展数据有限；在申请咨询期间索取具体就业安置统计

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第五部分：申请策略

资格与先决条件

要求	详情
学术背景	生命科学优秀学位（通常为二等一学位或以上，或同等学历）
技术能力	需证明实验工作能力
优先背景	定量生物学、计算生物学或生物信息学经验具有明显优势

竞争定位

鉴于CRUK博士生项目的高竞争性和本项目的技术要求，申请者应在多个维度进行战略性定位：

1. 技术准备

技能领域	推荐准备
计算生物学	熟悉R/Python数据分析；单细胞RNA-seq分析流程
湿实验技术	细胞培养经验；如可能接触iPSC操作；基础分子生物学
成像	显微镜或活细胞成像经验具有优势
信号生物学	PI3K/AKT通路生物学基础理解

2. 研究契合度

• 展示对罕见癌症研究及其特有挑战的真正兴趣
• 阐述对PI3K信号传导及其在癌症中作用的理解
• 展示对iPSC衍生模型作为罕见疾病研究新兴工具的认识
• 将个人研究兴趣与Dr. Madsen的发表成果相联系

3. 申请组成部分

组成部分	战略重点
个人陈述	阐述罕见癌症研究激励你的原因；展示对技术方法的理解；与Dr. Madsen的研究项目建立联系
简历	突出定量/计算技能；详述相关湿实验经验；包括任何发表物或报告
推荐信	选择能够证明实验能力和定量能力的推荐人
面试准备	准备讨论PI3K信号生物学、iPSC模型和癌症研究计算方法

时间线考量

里程碑	典型时间
申请截止日期	各异；查看CRUK Scotland Institute博士生项目页面获取具体日期
面试期	通常为截止后4–8周
录取决定	面试后2–4周
项目开始	2026年10月（根据博士生项目列表）

竞争申请者的关键差异化因素

1. 定量生物学作品集： 展示生物数据计算分析的项目或课程作业
2. 罕见疾病意识： 理解罕见癌症研究的独特挑战（患者招募、统计功效、临床试验限制）
3. 信号生物学深度： 超越一般癌症生物学，展示PI3K通路失调的专门知识
4. 协作思维： 成功协作项目的证据，鉴于研究的跨学科性质

联系策略

申请前，考虑：

• 致信Dr. Madsen，提出关于项目的具体问题，展示您已阅读其近期发表物
• 请求非正式讨论，了解研究方向和培训机会
• 询问校友就业情况和实验室典型职业发展轨迹

最终战略建议

优先级	行动
高	在申请前发展计算生物学技能（R/Python、单细胞分析）
高	阅读Dr. Madsen的主要发表物并准备有见地的问题
中	如可能获得iPSC或内皮细胞培养经验
中	与现任CRUK Scotland Institute博士生建立联系，获取内部视角
标准	准备有说服力的个人陈述，将罕见疾病研究与职业动机相联系

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本报告根据CRUK Scotland Institute官方来源、UKRI资助指南、格拉斯哥大学 文件及公开学术资料编制。信息反映2024年末/2025年初可用数据；申请者应直接向机构核实最新详情。