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罕见病研究博士｜用基因编辑和斑马鱼模型，研究NF1基因变异的影响

项目2574 · University of Exeter · Living Systems Institute

申请工作台

保存项目，围绕当前机会准备申请。截止日期和资格请以原始公告为准。

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所在国家或地区
英国
申请截止日期
2027-01-05（具体时刻请核对原始公告）
资助信息
MRC FGx-DLA 四年资助，可全日制或兼职；英国学费、2026/27 年 UKRI 最低生活津贴 £21,805/年（逐年更新）及最高 £5,000/年研究与培训支持经费。全国页面称埃克塞特获奖者无需补足国际学费差额；个人适用安排应由书面 offer 确认。

项目介绍

项目概览

1 型神经纤维瘤病（NF1）由 NF1 基因致病变异引起，但不同变异造成的神经纤维蛋白功能和疾病表型并不相同。本项目拟将人群遗传信息、细胞实验和斑马鱼模型结合起来，筛选并验证人类 NF1 变异对细胞信号与组织发育的影响。研究目标是建立从变异预测到功能表型的实验路径，不等同于临床诊断或治疗验证。

项目详情

项目第一步将从人群基因型—表型资料中识别并排序 NF1 变异，再用人工智能方法（例如生物学基础模型）预测其可能的功能效应，挑选不同结构区域的代表变异。具体会使用哪一模型、何种变异数据库、哪种转录本及如何校准预测尚未说明；近期预测结果仍需实验验证。项目文本把神经纤维蛋白分为七个功能结构域，而一项较新的关联研究使用八个注释结构域，且该研究有后续更正。两种标注可能来自不同定义，变异筛选前需确认采用的转录本和结构域方案。

第二步是在人体细胞培养中检验选定变异对神经纤维蛋白下游信号和细胞表型的影响，并评估现有化合物是否能挽救部分实验读数；项目举例包括 Ras 通路相关抑制剂。细胞信号读数和体外表型挽救只能支持模型层面的功能解释，不能推出患者会获益，也不代表已有可用治疗方案。项目没有指定细胞模型、信号检测范围、化合物清单、对照设计和成功阈值。

第三步计划建立人源化斑马鱼平台：用 CRISPR/Cas9 去除斑马鱼 nf1 编码序列并替换为人类 NF1，再通过 prime editing 或供体 DNA 导入目标变异。随后使用报告斑马鱼观察少突胶质细胞、施旺细胞或血管内皮细胞等组织表型及药理学反应。斑马鱼有 nf1a 与 nf1b 两个旁系同源基因，项目尚未说明替换一个还是两个，也没有说明如何完成全长人类编码序列替换。已有小片段精准编辑或 NF1 发育模型不能证明这一全长平台已能常规实现；稳定鱼系建立周期、成功标准、变异数量和失败时的备用方案，是评估项目可行性的关键问题。

项目由埃克塞特大学 Living Systems Institute 的 Yosuke Ono 负责，并提到水生资源中心与 Bio-imaging Centre。设施预约、鱼系资源、编辑成本、成像安排和是否需跨团队合作尚未明确。该项目适合希望把遗传变异分析、基因编辑、细胞信号和动物发育模型结合起来的申请者；公开条件没有把斑马鱼、CRISPR、AI 或特定编程语言列为入学硬性要求。

该研究路线包含多个技术关口：变异筛选和 AI 预测先提出候选，人体细胞实验用于检验信号与表型，斑马鱼则尝试连接发育和组织层面的变化。每一层都需要对应的野生型与变异对照，并验证蛋白表达、编辑结果及成像标记；若不同模型结果不一致，需预先说明怎样判断变异效应。现有研究能支持斑马鱼观察 NF1 表型及精准编辑小片段，但不能据此假定全长人类 NF1 序列替换已可行，故应询问先导实验和替代路线。化合物挽救仅表示模型中的实验读数变化，不证明患者会获得临床获益。

申请要点

  • 项目属于 MRC Functional Genomics Doctoral Landscape Award，计划 2027 年秋季入学，通常四年全日制，也可兼职。资助包括英国学费、UKRI 最低生活津贴（2026/27 年每年 £21,805，之后逐年更新）及每年最高 £5,000 的研究培训与支持经费。

  • 埃克塞特奖项页及计划页列 2027 年 1 月 5 日截止；另一条项目记录列 2026 年 12 月 8 日。请书面确认截止日期、时刻和时区，确认前按较早日期准备。

  • 全国 FGx-DLA 页面称埃克塞特获奖者无需补足国际学费差额，但奖项页写英国学费；国际申请者应要求正式 offer 说明个人资助和学费条款。签证费与 IHS 另行预算。

  • 英国和国际申请者均可申请；UKRI 通常规定每个博士培养计划的国际学生比例不超过 30%。现有材料未说明该上限如何按六校 FGx-DLA 计划计数，也未明确是否适用例外，需向项目方确认。

  • 通常要求相关专业荣誉学士达到 2:1 或同等学历；适用时 IELTS 总分通常为 7.0、单项不低于 6.5 或同等成绩。申请包括在线表格、FGx-DLA 问卷、成绩单、不超过两页简历、两封推荐信及适用的英语证明。所有申请材料须以英文提交；非英文的学历文件需附经认证的英文译本。每人一份申请，可选最多三个项目志愿。推荐人不得来自拟议导师团队；若入围面试，申请者需自行安排学术推荐人在面试前至少 7 天通过机构邮箱发送正式推荐信，项目组不会主动索取。

  • 联系人 Yosuke Ono：Y.Ono@exeter.ac.uk；申请流程咨询：pgrapplicants@exeter.ac.uk。

需要进一步确认

确认 NF1 变异数据库、预测模型、转录本和结构域注释；明确细胞实验的模型、读数与药理挽救范围；确认斑马鱼替换 nf1a/nf1b 的策略、全长替换验证和稳定品系时间表，并索要替代方案。还需核实设施访问、导师指导、申请日期冲突、国际学费和入学年度津贴。

项目深度调研报告

报告生成记录：。生成日期不代表招聘方确认项目仍开放。

资料更新记录：。申请前请再次核对原始公告。

展开报告目录

罕见病研究博士｜用基因编辑和斑马鱼模型，研究NF1基因变异的影响

快速判断

本项目将人类 NF1 变异的分析延伸到细胞和斑马鱼模型：先用人群数据及预测模型筛选候选变异，再测量人体细胞中的信号变化，最后拟建立人源化斑马鱼，观察组织发育和药理反应。关键可行性问题是如何处理斑马鱼的 nf1a、nf1b 两个旁系同源基因，以及全长人类 NF1 序列替换的时间线和备用方案。

项目适合希望结合遗传变异解释、细胞实验与动物模型的申请者。埃克塞特官方页面列 2027 年 1 月 5 日截止，另一公开记录列 2026 年 12 月 8 日；请确认实际日期及时区。国际申请者还应以书面 offer 核对学费条款，并确认鱼系建立、验证和成像资源安排。

研究问题与博士工作

尚未解决的问题及其意义

1 型神经纤维瘤病（NF1）是一种表现多样的多系统疾病，由 NF1 基因致病变异引起。项目要解决的关键问题不只是确认是否存在变异，而是理解不同变异如何改变神经纤维蛋白功能、信号活动，并进一步影响细胞或整体组织表型。临床与基础研究均显示 NF1 表型差异显著，因此模型预测或单一实验读数不能直接等同于临床诊断。项目介绍把神经纤维蛋白划分为七个功能结构域，而一项较新的分域关联研究使用了八个注释结构域；这可能源于注释方案不同，不宜简单视为事实错误，但变异筛选和结果解释前需要确定所采用的转录本及结构域定义。该关联研究还在 2026 年发表了更正，引用其具体数值前应核对更正内容。GeneReviews：NF1 临床概况、NF1 国际诊断标准共识、NF1 蛋白结构域与表型关联研究、该研究的更正

神经纤维蛋白的 Ras-GAP 活性为项目的信号研究提供了重要线索，但文献也指出它具有超出该通路的功能。因此，只测量一种下游 Ras/MAPK 信号读数，可能无法覆盖其他结构域变异的全部作用。项目希望建立连接变异、信号活动和整体表型的功能图谱；这是项目预期推进的研究目标，并非已经保证能够实现的结果。神经纤维蛋白 Ras-GAP 之外功能的综述

博士阶段的具体任务、方法与潜在产出

官方项目说明提出一条彼此衔接的计算与实验研究路径：

  1. 识别并筛选人类 NF1 变异。 使用人群数据筛选和排序致病性 NF1 变异，重点考察基因型与表型的关联。
  2. 预测功能影响并选择代表性变异。 使用人工智能方法（例如生物学基础模型）预测变异的功能效应，并选择不同 NF1 结构域中的变异。项目尚未明确将采用哪一种模型、变异数据库、转录本或模型校准指标。近期出现的全基因组变异效应预测资源体现了领域发展方向，但目前是预印本，预测结果仍需实验验证。AlphaGenome Atlas 预印本
  3. 在人类细胞培养中测量功能变化。 检验所选变异对神经纤维蛋白下游信号的影响，定量测量细胞表型，并评估现有化合物能否挽救部分实验读数；项目举例包括针对 Ras 通路的 MEK 抑制剂。实验系统中的表型挽救不能据此推断患者获益，也不能预测临床疗效。
  4. 建立并使用人源化斑马鱼平台。 项目拟通过 CRISPR/Cas9 切除斑马鱼 nf1 蛋白编码序列，并替换为人类 NF1 序列。之后计划使用 prime editing 或基于供体 DNA 的敲入等精准编辑方式，将选定变异引入替换后的序列。研究将对转基因报告斑马鱼成像，这些品系用于标记少突胶质细胞、施旺细胞或血管内皮细胞，以分析组织模式及药理学反应。该阶段希望将分子结果连接到发育和组织层面的表型。

人源化模型是项目最大的技术不确定性。斑马鱼有两个与人类 NF1 对应的基因 nf1a 和 nf1b，且两者在发育中的功能部分重叠；项目说明提到“斑马鱼 nf1”编码序列，但没有说明计划替换一个还是两个旁系同源基因。现有研究支持使用斑马鱼观察 NF1 发育表型，也支持在斑马鱼中进行精准的小片段编辑，但并不能证明全长人类 NF1 编码序列替换已是常规可行方案。面试时应询问计划靶向哪个旁系同源基因、如何完成替换、是否先采用嵌合编辑或建立稳定品系、如何验证替换成功、实际能引入多少个变异，以及全长替换延误时的备用研究方案。斑马鱼 NF1 稳定突变研究、斑马鱼 NF1 心脏和血管研究

学校、学科与培养

项目文件将所属单位列为埃克塞特大学生命系统研究所（Living Systems Institute，LSI）。埃克塞特开设生物科学研究学位，并提供 Complex Living Systems 的 MPhil/PhD 路径，培养内容包括基因编辑、先进成像及跨学科指导。项目文件没有写明该学生的正式注册学位名称，因此应向招生部门确认最终注册路线。MRC 计划由六所核心大学组成，包含共享培训与跨校合作；这并不意味着项目授予联合或双学位。埃克塞特生物科学研究学位、Complex Living Systems MPhil/PhD、生命系统研究所、MRC FGx-DLA 计划介绍

从学科背景看，埃克塞特 REF 2021 的 Biological Sciences 学科单元中，41% 研究成果获评 4 星、49% 获评 3 星。该校研究学位页面另称其 Biological Sciences 的世界领先研究在英国居前 20，依据同样是 REF 2021 的 4 星研究。这些数据反映学科层面的研究表现，不是对本项目、导师或学生体验的单独排名。项目的主要研究地点和奖项归属均指向埃克塞特；正式学位注册路线仍需确认。埃克塞特 REF 2021 结果

导师与研究条件

导师研究方向

项目列出的负责人是 Yosuke Ono。其研究者资料列出 CRISPR/Cas9 基因编辑与分子信号研究方向，与项目涉及的基因编辑、细胞信号和体内表型分析较为贴合。项目 PDF 未列出完整导师团队或各导师的分工。埃克塞特 Steffen Scholpp 教授的研究资料涉及发育信号与斑马鱼，但项目文件没有将其列为本项目导师，因此不能据此假定其正式参与。申请者应询问计算分析、细胞培养、斑马鱼工作分别由谁指导，以及动物和成像技术支持由谁负责。Yosuke Ono 研究者资料、Steffen Scholpp 研究资料

近期相关论文

  • Ono 等，eLife（2026）： 优化斑马鱼 prime editing，实现精准插入和替换。该研究与项目计划使用的变异引入技术最接近，支持特定位点的精确编辑，但未证明可以替换整个 NF1 编码区域。论文记录
  • Zhang 等，Nature（2024）： 展示活体斑马鱼中由 cytoneme 运输 Wnt5b–Ror2 信号复合物，并结合成像分析发育信号活动。该研究体现了相关团队在斑马鱼活体成像和发育信号方面的经验；它不是 NF1 研究，也不验证本项目的人源化模型。论文
  • Ou 等，Scientific Reports（2025 年发表，2026 年正式卷期）： 分析 NF1 变异及其蛋白结构域与临床表型的关联，和项目按结构域选择变异有关。不过，该研究基于既有临床病例与变异资料，结果受样本报告和注释定义影响，不能直接视为因果证据；2026 年的更正也应一并查看。研究论文、更正说明

实验室、设施与合作环境

埃克塞特水生资源中心介绍其拥有 14 个水族室和超过 2,500 个斑马鱼饲养槽，并提供环境控制及成像设施。项目 PDF 也提到将由水生资源中心和 Bio-imaging Centre 提供技术支持，因而当地设施与研究方法相关。不过，设施介绍并不等于保证项目有特定鱼系、排期或设备配额。成像设施要求导师授权申请、完成培训并按全额经济成本计费。应确认哪些报告鱼系已可用、是否能使用所需成像系统、预计排期，以及这些成本是否计入研究经费。埃克塞特斑马鱼中心与水生资源中心、Bioimaging Centre 使用与计费方式

资助、申请与生活成本

该奖项为埃克塞特大学 MRC 功能基因组学博士生资助计划（MRC FGx-DLA），编号 6025，面向 2027 年 9 月入学。当前埃克塞特奖项页和计划页的截止日期均为 2027 年 1 月 5 日；另一份公开项目信息写的是 2026 年 12 月 8 日，两者存在重要冲突。在招生团队书面确认准确日期、截止时刻和时区前，宜按较早日期准备。埃克塞特官方项目、奖项和计划页面均将此项目列为 MRC FGx-DLA；另一公开记录中出现的 EPSRC 标签不正确。奖项 6025、MRC 计划页

资助期为四年全日制，也可非全日制。资助包括英国学费、2026/27 学年 每年 £21,805 的 UKRI 最低生活津贴（后续按年度更新），以及每年最高 £5,000 的研究与培训支持。后者是研究/培训经费，不是个人生活津贴。国际申请者可以申请，且须遵守适用的 UKRI 国际学生比例限制。FGx-DLA 当前国际学费说明明确将埃克塞特列为无需学生补足 UKRI 学费资助差额的院校；奖项 6025 页面本身仍写明覆盖英国学费，因此建议在书面 offer 中确认本项目适用该资助口径。UK Human Functional Genomics Initiative 国际学费说明 已核对的埃克塞特材料未说明 30% 上限如何按六校计划计算。 UKRI 津贴与学费说明、UKRI 国际学生资格指导、UKRI 博士生资助说明

正式学术要求为相关专业 2:1 荣誉学士学位或国际同等学历；可接受领域包括遗传学、分子生物学、生物医学、人类生物学、生物化学、医学/医疗健康专业、生物信息学、计算机科学和统计学等。英语要求通常是 IELTS 总分 7.0、单项不低于 6.5，或认可的同等成绩。这些是计划层面的正式要求；项目并未把既往斑马鱼实验、prime editing、机器学习或某种编程语言列为单独的入学先决条件。申请材料包括线上申请表、成绩单、不超过两页的简历、两封推荐信及 FGx-DLA 申请问卷；适用时还需提交英语证明，学历文件须附认证英文翻译。问卷涉及申请动机与长期目标、重要经历、对科研经历的反思，以及使用或未使用生成式 AI 的说明。每人只能提交一份申请，但问卷可以填写最多三个项目偏好。推荐人不得来自拟议导师团队；入围面试后，申请者需安排学术推荐人在面试前七天提交推荐信。所有文件必须为英文。埃克塞特奖项申请要求与推荐信规则

埃克塞特估算当地学生每月生活支出为 £1,300–£2,000，依据 2026 年 4 月的当地平均消费。将年津贴除以 12，约为 每月 £1,817，落在该区间内，但比上限低约 £183。该比较未计入住处置办、签证、交通等一次性或个体支出；除以 12 只是便于比较的月均值，不代表实际发放安排。埃克塞特生活成本预算

申请者背景与准备

正式要求

正式门槛是相关专业 2:1 或同等学历，以及计划规定的英语水平。接受的学科领域包括遗传学、分子生物学、生物医学、人类生物学、生物化学、医学与医疗健康专业、生物信息学、计算机科学或统计学等。公开材料没有要求申请者必须已掌握某一种编程语言、独立培育转基因鱼或精通 prime editing。

建议准备

申请材料可以展示申请者如何处理不确定的生物数据、评估模型假设，并把遗传或计算观察转化成可检验的实验问题。计算背景的申请者可以说明对细胞和发育模型的兴趣；生命科学背景的申请者可以突出对人群数据、可重复分析和模型预测的学习准备。这是有助于呈现匹配度的建议，不是额外资格要求。理解模型筛选、功能实验与临床解释之间的区别，对 NF1 项目尤其有帮助。GeneReviews：NF1 临床背景、NF1 诊断标准共识

该研究可衔接学术遗传学/发育生物学、研究型生物信息学、功能基因组学及生物技术研发等方向。英国 Skills England 2026 年生命科学评估预测，到 2035 年生命科学重点职业将新增约 66,000 个岗位，另需补充约 52,000 名离岗人员，并指出科学与数据技能的结合具有价值。这是宽口径且存在不确定性的行业预测，不等于对博士毕业岗位的估算。临床科学家是另一条职业路径：NHS Scientist Training Programme 包含三年在岗培训及资助的硕士学习，完成后才具备申请 HCPC 注册的资格；本博士项目本身不授予临床注册资格。Skills England 生命科学技能评估、NHS Scientist Training Programme

下一步与待核实问题

申请前

  • 请埃克塞特招生部门书面确认截止日期究竟是 2026 年 12 月 8 日还是 2027 年 1 月 5 日，并确认截止时刻与时区。当前官方奖项页显示 2027 年 1 月 5 日；在获得确认前，按较早日期推进能避免错过申请。
  • 核实六校计划如何计算国际学生比例限制；当前 FGx-DLA 说明称埃克塞特项目无需学生补足 UKRI 学费资助差额，并在书面 offer 中确认该条款适用于本项目。
  • 确认正式学位注册路线、学历等值认定方式以及英语证明的提交截止日期。

面试时

  • 计划人源化 nf1a、nf1b 还是两者？采用何种编码序列替换方案？如何区分稳定品系与嵌合编辑，成功标准、时间线及备用方案是什么？
  • 项目会采用哪个转录本与结构域注释来分组变异？项目资料的七个结构域与近期研究的八个注释结构域如何协调？将使用哪种变异数据库、人群数据和生物学基础模型？
  • 哪种人体细胞模型、下游信号指标、细胞表型、MEK/其他化合物、对照和挽救标准属于计划中的正式工作？
  • 少突胶质细胞、施旺细胞及血管内皮报告鱼系是否已有？学生是否需要建立这些品系或开展相关实验？
  • 完整导师团队有哪些成员？计算、人类细胞培养和斑马鱼部分由谁指导？

接受录取前

  • 获取书面资助明细，确认学费、生活津贴、研究/培训经费、兼职折算方式，以及 offer 是否按 FGx-DLA 对埃克塞特免补学费差额的说明执行。
  • 确认水生资源中心和 Bioimaging Centre 的具体访问方式、已安排或预期的设施时间、培训要求、排队情况及费用是否纳入研究预算。
  • 确认正式注册学位名称、导师安排、年度研究评估节点，以及若全长人源化在资助期内难以完成时如何调整项目范围。

证据与来源

项目、资助与申请资格

学校、培养与研究设施

导师与研究论文

生活成本与职业背景

信息来源

收录来源可能是学校或招聘平台；正式申请入口及最新要求请核对公告与报告中的官方来源。 查看收录来源与申请要求

按研究方向和所在国家或地区整理，优先展示资助类型相近的机会。申请前请核对各项目的最新公告。

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功能基因组学博士｜同时调节多个基因，观察它们如何共同影响人类细胞

MRC FGx-DLA 四年博士资助，可全日制或兼职；2026/27 年 UKRI 最低生活津贴为 £21,805/年，之后逐年更新，另有最高 £5,000/年的研究培训与支持经费。埃克塞特奖项页列英国本土学费；全国计划页面称埃克塞特学生无需补足国际学费差额。申请者应在书面 offer 中确认个人适用条款。

2027-01-05（具体时刻请核对原始公告）

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2027-01-05（具体时刻请核对原始公告）

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MRC FGx-DLA 四年博士项目，2027 年入学，可全日制或兼职。资助包括英国学费、2026/27 年 UKRI 最低生活津贴 £21,805/年（逐年调整）及最高 £5,000/年的研究培训与支持经费。国际申请者可申请，但受 30% 名额上限约束；全国计划称埃克塞特获奖者无需补足国际学费差额，个人条款应以正式资助函为准。

2027-01-05（具体时刻请核对原始公告）

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MRC FGx-DLA 四年项目，2027 年入学；英国学费、2026/27 年 £21,805/年的 UKRI 最低生活津贴（逐年调整），以及每年最高 £5,000 研究培训与支持经费。全国 FGx-DLA 页面称埃克塞特获奖者无需补足国际学费差额，个人适用方式应由正式 offer 确认。UKRI 不承担签证费及 IHS。

2027-01-05（具体时刻请核对原始公告）