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阿尔茨海默病博士｜编辑脑细胞中调控基因的DNA标记，研究疾病风险

项目2549 · University of Exeter · Clinical and Biomedical Sciences

申请工作台

保存项目，围绕当前机会准备申请。截止日期和资格请以原始公告为准。

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所在国家或地区
英国
申请截止日期
2027-01-05（具体时刻请核对原始公告）
资助信息
四年 FGx-DLA 资助，当前生活津贴为 £21,805/年（2026/27 标准，逐年更新），每年最多 £5,000 研究培训与支持。埃克塞特国际生无需另补 UKRI 与国际学费差额；以正式 offer 确认全额学费、2027/28 津贴和项目适用条件。

项目介绍

项目概览

项目拟整合人脑中按细胞类型区分的 DNA 甲基化、ATAC-seq 和 H3K27ac 图谱，筛选阿尔茨海默病风险相关调控区域，再通过 CRISPR 表观基因组编辑检验基因表达与细胞表型。早期重点是小胶质细胞。研究链从人脑组学到功能验证，主要风险是编辑方法仍在优化。

项目详情

AD 人脑的不同细胞类型都可能出现表观遗传变化，但死后组织中的相关性不一定代表因果，也可能受衰老、病理进程或细胞组成变化影响。本项目整合细胞类型特异性 DNA 甲基化、染色质可及性（ATAC-seq）和活性调控标记 H3K27ac 数据，并结合可用的表达、遗传关联及调控注释，筛选处于活跃启动子或增强子中的候选位点，推断其可能调控的靶基因，而不只按最近邻基因解释信号。

实验阶段拟使用催化失活 Cas9（dCas9），融合 DNA 甲基化酶、去甲基化酶或染色质重塑酶，在相关细胞系及 hiPSC 衍生的皮层神经元、小胶质细胞中诱导或逆转疾病相关表观遗传状态。初始研究聚焦小胶质细胞，后续可依据计算结果考虑神经元或其他胶质细胞。通过亚硫酸氢盐焦磷酸测序等确认编辑，再检测基因表达和细胞表型；最有力的候选可能进一步进行转录组、甲基组或染色质可及性分析。项目属于靶向表观基因组编辑，不等同于基因敲除；早期分析阶段将参与决定位点、细胞类型和通路。

项目团队称编辑方法仍在优化，成功取决于递送、编辑效率、位点及模型状态。现有死后组织关联可能反映疾病后果或细胞组成差异，hiPSC 衍生细胞也不能完全重现成年脑。项目未公布固定靶点数量、队列样本量、具体模型、对照和脱靶检查方案，或编辑较弱时的替代计划。

Emma Dempster 为项目列明的首席导师，方向包括脑疾病调控基因组变异及 CRISPR 表观基因组研究；Jonathan Mill 从事复杂疾病表观基因组学。团队资源涉及埃克塞特 FANS/表观基因组流程，Oxford 的 Sam Washer 小胶质细胞与 hiPSC 模型专长，以及 Cambridge 的 Erica Bello 功能基因组与基因编辑经验。跨校合作不代表联合学位或固定驻校安排，具体导师分工、数据权限、样本和仪器使用须确认。

申请要点

项目按 2027 年 9 月入学招收四年博士生。当前方案列生活津贴 £21,805/年（2026/27 标准，按年度更新），以及每年最多 £5,000 研究培训与支持经费。全国 FGx-DLA 项目页面明确说明，埃克塞特获奖者无需自行补足 UKRI 资助与国际学费差额；正式 offer 应确认资助通道、全额学费及 2027/28 津贴。£5,000 是研究/培训支持，不是个人生活津贴。

申请者需提交埃克塞特申请和 FGx-DLA 问卷；每人只能提交一份申请，但可填最多三个项目偏好。最低学术条件为相关学科 2:1 荣誉学位或国际同等学历，接受遗传学、分子/生物医学、人类生物学、生物化学、医学/健康科学、生物信息学、计算机科学和统计学等背景。通常英语要求为 IELTS 总分 7.0、单项不低于 6.5 或同等水平。需两位不属于拟任导师团队的推荐人；如入围面试，推荐信应在面试前七天从机构邮箱发送。学历材料应为英文，需翻译时提供认证译文。问卷询问申请动机、重要成就、研究经验和是否使用生成式 AI。公开信息未说明具体截止时刻、额外研究计划要求或面试日期。

埃克塞特估算单身学生生活成本为 £1,300–£2,000/月；按当前津贴折算约 £1,817/月，处于该区间内。伦敦以外签证资金证明 £1,171/月、最多九个月是行政门槛，不代表实际开支。

需要进一步确认

  1. 具体截止时刻/时区、申请清单、是否需额外项目计划及本项目是否允许非全日制。

  2. 注册学位和主要校区、是否需赴 Oxford/Cambridge 工作或访问、导师分工与会面安排。

  3. 哪些细胞类型特异性数据和死后队列可用，样本量、数据权限和审批状态如何。

  4. 当前 CRISPR 表观基因组编辑方法在哪些模型中已验证；非靶向/阳性对照、编辑效率和脱靶标准是什么，平台延期时的备选实验是什么。

  5. 以书面 offer 确认国际学费覆盖、2027/28 津贴、每年最多 £5,000 经费的使用方式及不覆盖项目。

项目深度调研报告

报告生成记录：。生成日期不代表招聘方确认项目仍开放。

资料更新记录：。申请前请再次核对原始公告。

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阿尔茨海默病博士｜编辑脑细胞中调控基因的DNA标记，研究疾病风险

快速判断

项目拟把人脑细胞类型特异的 DNA 甲基化、ATAC-seq 和 H3K27ac 图谱与阿尔茨海默病风险位点相连，再用 CRISPR 表观基因组编辑和细胞读出检验候选调控区域。初期重点是小胶质细胞，研究路径从人脑组学延伸到神经细胞功能验证。主要可行性风险是编辑方法仍在优化；申请前应了解目标模型中哪些步骤已稳定、优化里程碑及备选实验。

研究问题与博士工作

尚未解决的问题

阿尔茨海默病（AD）与人脑多个细胞类型的表观遗传变化有关。但在死后组织中观察到 DNA 甲基化关联，并不能证明该变化导致疾病：它也可能是病理、衰老或细胞组成变化的结果。细胞类型很关键，因为在小胶质细胞中活跃的调控元件未必在神经元中起同样作用。

埃克塞特相关的 meta-analysis 整合了皮层 AD 表观基因组关联研究（EWAS）；2025 年埃克塞特团队研究发现与 AD 精神病相关且可重复的神经元/突触 DNA 共甲基化模块；2026 年一项最终分析集为 826 份死后样本的研究报告了两种可重复的表观基因组亚型，并发现不同细胞类型和小胶质细胞信号。这些结果支持从整体组织关联进一步走向细胞类型特异的功能验证，但不能证明任一单独甲基化变化具有因果作用。

公开的博士研究任务

项目说明列出三个相互衔接的目标：

  1. 优先筛选调控位点。 整合埃克塞特 AD EWAS 已有的细胞类型特异性死后脑组织 DNA 甲基化、染色质可及性（ATAC-seq）及 H3K27ac 数据，再结合可用的基因表达、遗传关联和调控注释，寻找位于活跃启动子或增强子中的候选位点并推断可能靶基因，避免仅按最近邻基因解释信号。
  2. 扰动选定的位点。 使用催化失活 Cas9（dCas9），分别融合 DNA 甲基化酶、去甲基化酶或染色质重塑酶，诱导或逆转与疾病相关的表观遗传状态。候选模型包括相关细胞系和 hiPSC 衍生的皮层神经元或小胶质细胞。初始实验聚焦小胶质细胞；后续是否扩展到神经元或其他胶质细胞，将参考计算分析结果。
  3. 测量扰动后果。 可用亚硫酸氢盐焦磷酸测序等方法确认编辑，再检测基因表达和细胞表型。对于最有力候选，团队可能进一步进行转录组、甲基组或染色质可及性分析，观察调控网络及细胞状态变化。

这是靶向表观基因组编辑，不只是基因敲除。项目说明表示早期分析会让博士生参与决定哪些位点、细胞类型和通路进入实验阶段；目前没有公布固定靶点清单、位点数量或保证产出。项目由关联于 FGx Innovation and Collaboration Fund Award 的团队继续优化相关编辑方法。

可行性、关键论文与技术风险

项目可从已存在的细胞类型特异性数据以及埃克塞特 FANS/表观基因组分析流程起步，因此不必从零建立发现队列。较稳妥的筛选逻辑是要求候选位点具备多项相互支持的证据：相关细胞类型中存在疾病关联、具有活跃染色质标记、可能连接到具体靶基因，并与表达或遗传数据相符。可用数据范围及排序规则仍需向团队确认。

与课题直接相关的 2026 年 FANS 论文介绍了优化后的人和小鼠脑细胞核分离流程，适用于后续多组学检测；论文作者包括 Dempster 和 Mill。这支持细胞类型特异性分析的技术基础，但不能据此确定本项目可用的 AD 队列、样本量或数据权限。

2026 年一项由剑桥相关团队开展的研究用 CRISPR 工程化同基因背景 hiPSC 细胞检测 AD 相关 PTK2B 变异在巨噬细胞和小胶质细胞中的作用，发现风险等位基因与染色质可及性、CEBPB 结合变化，以及趋化因子和迁移表型有关；PTK2B/CLU 表达变化较小，靶基因归属仍未完全厘清。它说明在相关模型中验证人类遗传信号具有可行性，但研究对象是 DNA 序列变异，并非本项目拟编辑的表观遗传状态。

技术最大风险是编辑平台的成熟度。项目指出导师团队正通过创新与合作基金优化 CRISPR 表观基因组编辑方法。能否成功可能取决于递送方式、编辑效率、位点选择和细胞模型状态。2025 年的 pooled CRISPR 小胶质细胞流程及相关 QTL 筛选工作反映了更广泛研究网络正在发展 iPSC-小胶质细胞工具，但基因敲除筛选不能证明对选定位点的靶向表观遗传编辑可以奏效。项目引用的一项 QTL/CRISPR 研究是预印本，应视为初步证据。

死后组织的关联也可能反映疾病后果、衰老或细胞组成差异；hiPSC 衍生的神经元和小胶质细胞也不能完全重现成年脑组织。申请者应询问样本队列和样本量、细胞模型来源、非靶向与编辑阳性对照、脱靶检查，以及扰动较弱或失败时的备选方案。研究价值在于检验疾病相关表观标记是否具有调控功能，而不是保证每个候选都产生清晰机制。

学校、学科与培养

项目文件列 Clinical and Biomedical Sciences 为系所，University of Exeter 为主要机构。埃克塞特研究学位页面列有 Clinical and Biomedical Sciences 的 MPhil/PhD，全日制和非全日制培养；相关领域包括神经退行性疾病、复杂疾病表观遗传学、基因组学与数据科学。系里研究主题涵盖神经退行性疾病、基因组/表观基因组变异、功能基因组学和可重复数据科学；设施介绍包括遗传学、单细胞组学、生物成像和流式细胞术。它们与项目相符，但不证明已有专门仪器、队列或合作方资源为该博士生预留。

埃克塞特公布的 QS World University Rankings 2027 综合排名为第 136 位，THE 2027 综合排名为并列第 157 位。Clinical and Biomedical Sciences 研究学位页面另列 THE World University Rankings 2026 生命科学前 125、医学与健康前 175。REF 2021 Clinical Medicine（UoA 1）评估中，45% 为四星、48% 为三星、7% 为二星。这些指标反映大学、学科或学术单位层面，不是对具体实验室或博士课题的评级。

FGx-DLA 是提供跨校培训和队列网络的全国四年资助项目。埃克塞特是列明的主要机构；Oxford 和 Cambridge 提供 hiPSC 神经退行性疾病模型与基因编辑方面的资源和专长。这种合作不等于联合注册、双学位或固定驻校安排。正式 offer 应明确注册路径、主要学习地点以及是否需要到合作机构开展工作。

导师与研究环境

导师方向与团队角色

Emma Dempster 是项目列明的首席导师。其埃克塞特个人档案介绍了脑部疾病调控基因组变异、CRISPR 表观基因组方法，以及死后脑组织特定细胞群中的调控谱研究。Jonathan Mill 是埃克塞特表观基因组学教授，并领导 Complex Disease Epigenomics Group；这些方向与拟用数据和实验相匹配。

项目提及 Oxford 的 Sam Washer，涉及 hiPSC 衍生神经退行性疾病模型和小胶质细胞专长；其 Oxford 档案聚焦功能基因组学和 iPSC 衍生小胶质细胞中的 CRISPR 筛选。Cambridge 的 Erica Bello 是 Milner Therapeutics Institute 的 Target Discovery 负责人，研究复杂疾病模型、功能基因组学和基因编辑。这一网络与课题相关，但公开资料只明确 Dempster 为首席导师；联合导师分工与合作机构驻校安排未说明。

近期相关研究

  • Chioza 等（2026，PLOS ONE）： 优化人和小鼠脑细胞核 FANS 流程，显示其可用于 DNA/组蛋白修饰、染色质可及性和基因表达检测；Dempster 和 Mill 为共同作者。它支持细胞类型特异检测基础，但未说明本课题的 AD 数据队列、样本量和权限。
  • Bello 等（2026，iScience）： 在 hiPSC 中构建 AD 相关 PTK2B 等位基因，并评估巨噬细胞/小胶质细胞的染色质、转录和表型。该研究展示了把人类风险信号与细胞功能联系起来的路径，也显示了局限：靶基因表达变化较小，PTK2B 与 CLU 的归因尚不确定。
  • Washer 等（2025，STAR Protocols）： 发表在人 iPSC 衍生小胶质细胞中进行 pooled FACS-CRISPR 基因敲除筛选的流程。它支持模型和平台经验，但属于基因敲除流程，不是本项目的靶向表观基因组编辑方法。
  • Laroche 等（2026，Acta Neuropathologica）： 分析三个死后队列，最终样本数为 N=826（初始 835 份，剔除 8 份 UKBBN 质控样本及 1 份性别信息不匹配样本），发现 AD 的两种表观基因组亚型及不同小胶质细胞和其他细胞类型信号；埃克塞特的 Katie Lunnon 参与研究。它提示疾病与细胞类型异质性会影响位点选择。
  • Kouhsar 等（2025，Alzheimer’s & Dementia）： 在发现和验证队列中确定与 AD 精神病相关、具有重复性的神经元/突触共甲基化模块；Jonathan Mill 和 Katie Lunnon 为共同作者。该研究显示埃克塞特近期脑 DNA 甲基化研究活动，但研究的是不同亚组。
  • Weymouth、Smith 与 Lunnon（2025）： 综述人脑及分选细胞的 DNA 甲基化证据，并讨论多组学整合和方法学缺口。这是领域综述，不是新的原始实验结果。

资助、申请与生活成本

埃克塞特 2027 FGx-DLA 轮次面向 2027 年 9 月入学，截止为 2027 年 1 月 5 日（星期二）。方案条款为四年博士资助、学费及 UK Research Council 标准生活津贴，并提供每年最多 £5,000 研究培训与支持经费。UKRI 当前列示的 2026/27 最低生活津贴为 £21,805/年，折合全年平均约 £1,817/月；学费基准为 £5,238。这些是当前参考数字，并非 2027/28 的保证金额。

项目简报提到 Home 学费和博士生活津贴；埃克塞特 FGx-DLA 页面描述资助方案提供学费和津贴。全国项目页面明确说明埃克塞特学生无需补足 UKRI 资助与国际学费的差额。正式 offer 应确认这一政策适用于本项目以及具体年度学费、津贴金额。每年最多 £5,000 是研究/培训费用，不是额外个人生活费。

埃克塞特估算单身学生每月基本生活成本为 £1,300–£2,000，依据 2026 年 4 月当地支出。按当前津贴折算约 £1,817/月，高于估算下限而低于上限；住房选择和一次性安置成本会造成较大差异。伦敦以外学生签证的资金证明要求目前为 £1,171/月、最多 9 个月，这是签证资金门槛，不是实际生活成本预测。

申请条件与材料

  • 申请者须提交一份埃克塞特申请和 FGx-DLA 问卷。问卷最多填写三个项目偏好，但每人只接受一份申请。
  • 最低学术要求为相关领域 2:1 荣誉学位或国际同等学历。接受遗传学、分子生物学、生物医学、人类生物学、生物化学、医学/健康科学、生物信息学、计算机科学和统计学等领域。
  • 通常英语要求为 IELTS 总分 7.0、单项不低于 6.5 或同等成绩，证明须在截止日前提供。
  • 需要两封推荐信；推荐人不应来自拟任导师团队。入围面试时，申请者须安排推荐人于面试前 7 天用机构邮箱发送推荐信。
  • 材料须为英文，学历文件需要翻译时需提供认证译文。问卷询问申请动机、个人目标、重要成就、从研究经验中学到什么，以及准备申请时是否使用生成式 AI。
  • 项目按全日制招收；全国方案页面也提及非全日制学习，须确认是否适用于本项目。

公开材料没有说明截止日的具体时刻或时区、额外项目计划书要求、面试日期或导师会面安排。列出的技术属于培训内容，不应自动视为入学前必须满足的技能清单。

申请者匹配与准备

正式要求

正式入学要求为相关学科 2:1 或同等学历，以及适用的英语门槛。可接受背景横跨实验生物医学和定量学科。项目同时包含计算排序与实验验证，因此较匹配的申请者应愿意在两类工作之间切换。

有帮助的经验与准备

项目未另列优先技能。基因组/表观基因组分析、可重复代码或统计、细胞培养、CRISPR、人类遗传学、神经生物学和免疫学经验都可能有帮助，但属于建议准备，不是额外的正式录取条件。可用课程、研究项目、实习或工作经验说明个人实际负责内容、分析逻辑、对照设置和学到的技能。

申请问卷可围绕一个具体例子说明，如何从细胞类型特异的关联证据，推进到可检验的候选位点，再判断一个较弱或依赖细胞背景的扰动结果。该建议用于帮助组织回答，不是招生要求。

潜在职业方向包括学术神经基因组学/表观基因组学、功能基因组平台、生物技术、转化研究或生命科学数据岗位。Skills England 2026 评估的中央情景预测 2025–2035 年生命科学优先职业增加 66,000 个岗位（约 +44%），但也给出明显更低的替代情景，并强调预测不确定。NHS 基因组生物信息学是结合生物学、计算和临床工作的相关方向，但有独立培训/注册要求，本博士学位本身不会赋予临床科学家注册资格。

下一步与待确认问题

申请前

  1. 向首席导师确认可用队列和细胞类型数据、样本量、访问审批及质量控制情况。
  2. 询问目前正在优化的编辑平台、小胶质细胞模型是否已能运行，以及编辑效率或表型较弱时的替代研究计划。
  3. 确认埃克塞特现行国际学费政策会写入 offer，并索取 2027/28 津贴及任何排除项说明。
  4. 核实申请门户完整清单和截止时区；尽早联系两位非拟任导师团队的推荐人，并准备认证翻译。

面试时

  • 如何为实验位点排序？选定目标前需要哪些相互支持的证据？
  • 非靶向和阳性对照如何设置？编辑效率阈值、脱靶检查与救援策略是什么？
  • 计算分析、细胞培养和编辑工作大致如何分配？
  • 谁负责指导每个工作包？细胞模型和编辑系统在哪个机构使用？完整团队多久讨论一次？

接受 offer 前

确认学位名称和注册机构、主要校区、是否需赴 Oxford/Cambridge、数据访问权限、学费与津贴条款、每年 £5,000 研究支持的管理方式，以及编辑平台优化延期时的项目时间表。

证据与来源

项目与培养计划

学校、系所与导师

研究论文与领域证据

成本与就业背景

信息来源

收录来源可能是学校或招聘平台；正式申请入口及最新要求请核对公告与报告中的官方来源。 查看收录来源与申请要求

按研究方向和所在国家或地区整理，优先展示资助类型相近的机会。申请前请核对各项目的最新公告。

University of Exeter · 英国

神经科学博士｜为不同类型的神经元绘制分子图谱，研究大脑发育与疾病

MRC FGx-DLA 四年资助（可兼职）：英国本土学费、UKRI 生活津贴（2026/27 学年每年 £21,805，逐年更新）及每年最高 £5,000 的研究培训与支持经费。全国页面称埃克塞特获奖者无需补足国际学费差额；本地奖项页只列英国学费，个人适用条款应由正式 offer 确认。

2027-01-05（具体时刻请核对原始公告）

University of Exeter · 英国

神经遗传学博士｜比较不同染色质疾病的脑部变化，寻找共同致病机制

MRC FGx-DLA 全日制资助四年，提供英国本土学费、2026/27 年度 £21,805 生活津贴基准（每年更新）和每年最多 £5,000 科研培训与支持经费。FGx-DLA 全国项目页说明，埃克塞特国际生无需补缴 UKRI 资助与国际学费之间的差额；具体执行以录取通知和逐年收费文件为准。

2027-01-05（具体时刻请核对原始公告）

University of Exeter · 英国

罕见病基因组学博士｜研究罕见基因变异如何影响骨骼和肌肉疾病

四年全日制 MRC FGx-DLA 博士资助；覆盖英国本土学费，2026/27 年生活津贴为 £21,805/年并逐年更新，另有每年最高 £5,000 研究培训与支持经费。全国 FGx-DLA 页面明确说明埃克塞特国际学生无需补缴 UKRI 与国际学费之间的差额；录取通知和逐年学费文件仍应确认该规则。

2027-01-05（具体时刻请核对原始公告）

University of Exeter · 英国

代谢遗传学博士｜脂肪为何分布在身体不同部位？结合人群数据与基因编辑研究

MRC FGx-DLA 四年资助（可兼职）：英国学费、2026/27 年 UKRI 最低津贴 £21,805/年（逐年调整）及每年最高 £5,000 研究培训与支持经费。全国计划页面称埃克塞特学生无需补足国际学费差额；请在书面 offer 中确认个人适用安排。UKRI 不承担签证费或 IHS。

2027-01-05（具体时刻请核对原始公告）

University of Exeter · 英国

精神疾病研究博士｜用遗传和单细胞数据探索患者为何面临不同的代谢风险

MRC FGx-DLA 四年博士项目，2027 年入学，可全日制或兼职。资助包括英国学费、2026/27 年 UKRI 最低生活津贴 £21,805/年（逐年调整）及最高 £5,000/年的研究培训与支持经费。国际申请者可申请，但受 30% 名额上限约束；全国计划称埃克塞特获奖者无需补足国际学费差额，个人条款应以正式资助函为准。

2027-01-05（具体时刻请核对原始公告）