CRUK苏格兰中心——胰腺癌驱动基因异质性对免疫逃逸机制及治疗反应影响研究

【项目介绍】

胰腺癌对全球癌症相关死亡率的贡献持续上升，其预后几乎均为致命性。确诊时，仅有极少数患者符合手术切除条件，而手术切除仍是唯一具有治愈潜力的治疗选择。即使在接受手术后，复发也很常见，而且对于大多数患者而言，目前的化疗方案尽管具有显著毒性，但疗效有限。标准护理化疗的客观缓解率约为30-40%，因此理解耐药机制并确定新的治疗方法对于改善患者预后至关重要。

胰腺癌是一种基因异质性疾病。KRAS基因的激活突变几乎普遍存在，通常伴随至少一个肿瘤抑制基因的功能缺失突变，最常见的是TP53、CDKN2A和/或SMAD4，导致患者群体中出现多种不同的组合。这种潜在的异质性如何影响肿瘤微环境（TME）和免疫逃逸机制尚不清楚。为探索这一问题，我们利用CRISPR-Cas9基因组编辑技术，通过将人类PDAC中最常见的驱动基因表达状态导入基因纯净的小鼠原代腺泡细胞，构建了新的胰腺癌同基因细胞模型。将这些模型的TME与人类疾病进行广泛比对后，我们发现了富含CD8 T细胞的亚肿瘤微环境，与人类PDAC中观察到的相似。然而，这些富含CD8 T细胞的亚TME中表达哪些免疫调节通路以驱动免疫逃逸尚不清楚。同样，哪些免疫调节机制导致CD8 T细胞被排除在肿瘤其他区域之外也不明确。

结合我们的新模型与人类PDAC组织分析，我们利用空间转录组学研究了富含CD8 T细胞的亚TME以及富含癌细胞、巨噬细胞或癌相关成纤维细胞的免疫荒漠（缺乏CD8 T细胞）区域中的免疫逃逸机制。这使我们能够识别出在人类PDAC和我们的新型小鼠模型之间保守的空间限制性免疫逃逸机制，以及它们与CDKN2A和/或SMAD4缺失的关联。利用这些信息，我们现在的目标是开发和测试新的治疗组合，并结合患者分层假设，为这一临床需求未满足的疾病确定新的治疗选择。

对于确诊为晚期疾病的患者，目前的治疗选择有限，大多数符合条件的患者接受FOLFIRINOX或吉西他滨与白蛋白结合型紫杉醇的联合治疗。利用我们的模型系统，我们发现肿瘤驱动基因表达影响对FOLFIRINOX的反应，并在决定FOLFIRINOX治疗如何重编程TME和免疫逃逸机制方面发挥重要作用。因此，理解肿瘤驱动基因表达与治疗相关TME重编程之间的相互作用，对于确定耐药和疾病复发后的后续治疗选择至关重要。最近，多种KRAS抑制剂已进入PDAC临床试验，初步数据显示其具有强大的抗肿瘤疗效，但耐药性迅速出现。因此，我们建议在现有发现的基础上，利用我们的模型系统来研究CDKN2A和SMAD4表达对KRAS抑制反应的影响。具体而言，我们旨在理解KRAS抑制如何影响CD8 T细胞亚TME和免疫荒漠区域内的免疫调节机制，以及这如何受到CDKN2A和SMAD4表达状态的影响。通过这样做，我们希望识别出因KRAS抑制耐药而出现的免疫治疗机会。

本项目将结合PDAC小鼠模型与空间转录组学、免疫组织化学、多重免疫荧光和计算生物学，以识别、开发和测试新的免疫治疗方法及胰腺癌治疗的患者分层假设。

指导团队在将要使用的模型系统和技术方面已拥有丰富的专业知识，并将为候选人提供所有必要的培训支持。

【申请方式】

申请请按照以下链接的说明进行： Cancer Research UK Studentships | IGC Graduate Research & Training | Institute of Genetics and Cancer

【资助信息】

CRUK苏格兰中心奖学金为期4年，提供每年22,500英镑的免税津贴（第2、3、4年增加1.75%的指数化调整）、大学学费和耗材预算。

学生将在格拉斯哥大学或爱丁堡大学注册学位，具体取决于其申请的项目。该计划对英国和国际申请者开放。