CRUK苏格兰中心博士项目：结直肠癌风险因素机制探索研究

【项目介绍】 结直肠癌受遗传、环境和性别特异性因素影响，在发病率、进展和预后方面存在显著差异，仍是癌症相关死亡的主要原因之一。本项目的总体目标是通过整合临床数据和探索性模型研究，调查这种不平等及其转化影响的潜在机制，以识别可操作的生物标志物和潜在干预策略。

本项目将利用大型患者衍生数据集以及通过GWAS、TWAS和测序研究建立的CRC风险基因小鼠模型。这些模型重现了关键的疾病表型，包括性别二态性肿瘤形成。这些患者数据（临床元数据，可获取组织标志物和空间信息）和模型系统可用于研究遗传易感性、环境/饮食/微生物组/免疫因素与性别在CRC发生、进展和存活中的相互作用。

【研究方向】 (A) 理解CRC差异中的性别特异性机制： • 评估X染色体失活模式及其对性别偏倚CRC发病率的贡献。 • 使用标志物和空间转录组学表征肿瘤微环境中的性别特异性差异。 • 通过激素耗竭和替代研究，调查性激素在肿瘤易感性中的作用。

(B) 饮食/环境/微生物组/免疫对CRC风险的影响： • 研究饮食成分、微生物组多样性和免疫相互作用如何共同塑造CRC风险，识别关键调节因子。 • 确定遗传扰动对肿瘤形态、免疫浸润和上皮完整性的影响，并探索饮食和微生物策略以减轻这些影响。

(C) 将探索性研究转化为临床见解： • 利用多个结直肠癌数据集，包括INCISE、腺瘤队列、结直肠癌GRI TMA队列、结直肠癌出芽信息，以及新兴队列（格拉斯哥和爱丁堡），进行全面分析。 • 将CRC风险eQTL表达与生存结果、肿瘤形态和免疫表型整合，完善CRC风险模型和分型。 • 开发基于AI的图像分析流程，整合形态学和分子数据，提高CRC诊断精确度。

正在探索的CRC风险eQTL包括：SHROOM2 (Xp22)在细胞骨架组织和肠上皮完整性中发挥作用；FUT2 (19q13)在黏膜糖基化、免疫调节和微生物组组成中发挥作用；POU2AF2 (11q23)在结肠上皮簇状细胞丰度中发挥作用。

【培训机会】 结直肠癌研究主题包括爱丁堡结直肠癌研究小组，这是一个由科学家、外科医生和生物信息学家组成的动态研究团队。成功的候选人将接受模型系统方面的专业、全面培训，包括体内（小鼠模型）和离体系统（类器官）。培训内容包括肠道表型分析、蛋白质分析、通过细胞绘画进行的形态学分析，以及基因组数据生成和分析（成像、蛋白质组学、转录组学），利用R、生物信息学和AI方法。IGC (UoE)提供众多培训机会，包括定期展示平台和通过学术发展研究所进行的职业发展，涵盖良好的研究实践、数据管理、科学传播等课程模块。

【资助信息】 CRUK苏格兰中心奖学金为期4年，提供每年22,500英镑的免税津贴，第2、3、4年增加1.75%的指数化调整，以及大学学费和耗材预算。学生将在格拉斯哥大学或爱丁堡大学注册学位，具体取决于申请的项目。该计划对英国和国际申请者开放。