EDCS - LMNA同工型功能研究与核纤层蛋白病基因组疗法开发

【项目介绍】 基因通常由多个外显子组成，形成编码蛋白质的转录本。通过多种机制——剪接和替代启动子——可以产生同工型。全长RNA测序的最新进展揭示了这种同工型复杂性，并鉴定出新型同工型。Biddie和Bickmore研究团队最近发现，新型同工型可能具有不同的功能，并与遗传疾病相关（1）。同工型还具有组织特异性表达，某些基因的替代同工型占主导地位，但这些同工型在疾病中的功能和作用尚不清楚。

本项目旨在揭示LMNA同工型的功能，该基因编码A型核纤层蛋白，构成细胞核膜的一部分。LMNA基因变异可导致一系列称为核纤层蛋白病的罕见疾病，包括Hutchinson-Gilford早衰症、Emery-Dreifuss肌营养不良症、家族性部分性脂肪营养不良症和扩张型心肌病（2）。

两种同工型——Lamin A/C广为人知，但全长RNA测序已发现超过20种替代同工型。它们在基因组生物学背景下的功能尚不清楚。理解细胞中同工型的活性可以为核纤层蛋白病中罕见变异的致病过程提供信息。此外，同工型工程可作为治疗策略进行开发。目前针对Hutchinson-Gilford早衰症正在开发使用反义寡核苷酸（ASOs）诱导外显子跳跃形成工程化同工型的疗法（3），但对于其他核纤层蛋白病仍处于开发不足状态。

【研究目标】

1. 对来自人体组织和细胞的全长RNA测序数据进行计算分析。
2. 利用分子和细胞方法鉴定LMNA同工型的功能作用。
3. 开发和表征工程化LMNA同工型，以推进基因组疗法。

【培养成果】 本项目将培养计算生物学、分子生物学和细胞生物学方面的知识和技能。计算技能包括RNA测序、遗传变异和表观遗传分析（1）。分子技术包括克隆、基因组编辑以及RNA和DNA测序。功能检测将包括转录组学，以及用于核结构和蛋白质动力学的成像方法（4）。

【申请信息】 申请请遵循以下页面的说明：EDCS奖学金 | IGC研究生研究与培训 | 遗传与癌症研究所

【资助信息】 爱丁堡博士学院奖学金涵盖大学学费以及按UKRI标准发放的4年生活津贴（但不包括耗材费用），面向所有申请者开放。

【参考文献】

1. Weykopf et al., 2025; https://doi.org/10.1101/2025.07.24.666385
2. Karoutas and Akhtar, 2021; https://doi.org/10.1038/s41556-020-00630-5
3. Puttaraju et al., 2021; https://doi.org/10.1038/s41591-021-01262-4
4. Gilchrist et al., 2004; https://doi.org/10.1186/1471-2121-5-46